A Medicina além dos Rótulos

Assinatura Fenotípica: A Arte de Tratar

No último ano tive a oportunidade de auxiliar pneumologistas no manejo de três pacientes asmáticos refratários ao dupilimumabe e mepolizumabe. 

Em todos os casos os colegas solicitaram apoio quanto à possibilidade das pacientes sofrerem de Granulomatose com Poliangeíte Eosinofílica (GPAE) porém não encontrei em nenhuma delas elementos inequívocos de vasculite.

Todavia, ainda assim, os pneumologistas requereram meu apoio quanto ao uso do mepolizumabe em dose vasculítica (a dose aprovada para asma é 100 mg/mensal e a vasculítica é 300 mg/mensal). 

Como eu não identifiquei o fenótipo vasculítico em nenhum dos casos, a burocracia impedia a otimização da dose. Fato é que, aos trancos e barrancos, os pacientes conseguiram a liberação para a dose de 300 mg, conquistando, assim, a remissão da doença.

Por qual motivo conto isto?

Em abril de 2025, foi publicado no The New England Journal of Medicine (NEJM) o artigo "Mepolizumab to Prevent Exacerbations of COPD with an Eosinophilic Phenotype" (NEJM 2025; 392:1435-1445). 

O estudo sugere que o bloqueio seletivo da interleucina-5 (IL-5) com mepolizumabe reduz exacerbações em pacientes com DPOC que apresentam um fenótipo eosinofílico. Esta publicação consolida e expande as evidências apontadas pelo estudo seminal de 2017, também publicado no NEJM: "Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease" (NEJM 2017; 377:1613-1629), que já havia sinalizado benefícios do mepolizumabe na redução de exacerbações em subgrupos específicos de pacientes com DPOC e eosinofilia.

Tanto os casos que contei quanto estes dois estudos refletem uma tendência da prática clínica: não estamos tratando apenas "asma", “GPAE” ou "DPOC" como entidades nosológicas rígidas, mas "inflamações eosinofílicas das vias aéreas", independentemente do rótulo clínico que recebam.

A Dose e a Carga Eosinofílica

A dose de uma medicação é determinada por inúmeras variáveis. Os estudos de prova-de-conceito para o mepolizumabe usaram doses endovenosas que variaram de 75 mg a 750 mg.

A análise dos ensaios clínicos pivotais – DREAM, MENSA e SIRIUS – com mepolizumabe sugere que há uma relação positiva entre a carga eosinofílica e a magnitude da resposta clínica, mas não foi identificado um nível superior de eosinófilos além do qual a eficácia atinge um platô ou cai de forma clinicamente relevante. 

No final das contas, a dose aprovada foi de 100 mg subcutâneo mensal. Todavia, um adendo merece destaque: não identifiquei em nenhum dos estudos a inclusão de pacientes com níveis extremamente elevados de eosinófilos (ex. > 1.500 céls/μL), evento incomum em "asmáticos puros" ou “DPOCíticos”, mas frequente na GPAE e Síndrome Hipereosinofílica (SH). motivo pelo qual, nestas duas patologias, a dose proposta é de 300 mg, justamente por terem, em regra, carga eosinofílica maior.

O ponto de reflexão é: nada impede que um determinado paciente com GPAE tenha, a nível individual, uma carga eosinofílica reduzida cuja dose de 100 mg seja suficiente e um paciente asmático – como os que acompanhei em consultório – tenha uma carga eosinofílica maior e, portanto, demande uma dose maior de mepolizumabe.

A Tensão entre Diagnósticos e Realidade Biológica

Esta observação ilustra perfeitamente a tensão entre as categorias diagnósticas tradicionais e a realidade biológica subjacente. 

A medicina moderna está gradualmente se afastando do paradigma "uma doença, um tratamento" para uma abordagem mais nuançada que reconhece a heterogeneidade dentro de cada diagnóstico e as sobreposições entre diferentes entidades nosológicas. No caso específico das doenças eosinofílicas, vemos que a carga inflamatória individual pode ser mais relevante para a decisão terapêutica do que o rótulo diagnóstico atribuído ao paciente.

Os casos que descrevi exemplificam um fenômeno comum na prática clínica: pacientes que não se encaixam perfeitamente nos critérios diagnósticos estabelecidos, mas que ainda assim podem se beneficiar de terapias originalmente aprovadas para outras condições. 

Este "descompasso" entre as categorias diagnósticas e as respostas terapêuticas sugere que nossas classificações atuais de doenças podem não refletir adequadamente os mecanismos patogênicos subjacentes e, muito menos, a realidade concreta do paciente diante do médico.

Taxonomia das Doenças pelo Tratamento e Fenótipo Molecular

O que tudo isso exemplifica é como a classificação de doenças transcende a anatomia ou sintomas e se ancora cada vez mais no fenótipo molecular. 

É o que ocorre, por exemplo, em:

• Asma eosinofílica grave

• Síndrome hipereosinofílica

• Polipose nasal

• Doenças eosinofílicas gastrointestinais

A priori todas podem se beneficiar do mesmo tratamento visto independentemente do órgão acometido.

Outros exemplos da prática médica ilustram esta lógica:

• Uso de anti-TNF na uveíte, artrite reumatóide e espondiloartrites.

• Inibidores de IL-17 nas espondiloartrites, hidradenite supurativa e, quem sabe, outras doenças pustulóticas, desde que direcionados contra a inflamação Th17

• Rituximabe para doenças neuromusculares, linfomas e lúpus. 

• CAR-T cell contra CD19: alvo comum em doenças linfoproliferativas e estudada para doenças imunomediadas.

• Inibidores de JAK, usados na dermatite atópica, vitiligo à Artrite Reumatóide e arterite de células gigantes.

Esta abordagem representa uma evolução significativa na forma como concebemos e tratamos as doenças. A medicina paulatinamente organizou-se em torno de órgãos e sistemas (cardiologia, neurologia, gastroenterologia), porém, à medida que avançamos em conhecimentos biomoleculares, começamos a usar os sinais e sintomas como guias não para regiões anatômicas, mas para assinaturas moleculares que possam indicar terapias mais precisas. 

À medida que avançamos na compreensão dos mecanismos moleculares e celulares, descobrimos que condições aparentemente distintas compartilham vias patogênicas comuns, enquanto doenças tradicionalmente agrupadas sob o mesmo nome podem ter mecanismos completamente diferentes.

A revolução da medicina de precisão está justamente nesta reconceituação: tratar o mecanismo, não o nome da doença. Isto explica por que medicamentos desenvolvidos para uma indicação específica frequentemente demonstram eficácia em condições aparentemente não relacionadas. 

A Árvore Patogênica: Uma Analogia para a Taxonomia

Visualize uma árvore:

• A raiz: processos patogênicos fundamentais (inflamação eosinofílica, autoimunidade, disfunção de barreira epitelial)

• O tronco: vias comuns de sinalização imunológica

• Os galhos: doenças eosinofílicas — asma, DPOC, polipose, dermatite atópica, GPAE

• As folhas: subfenótipos de cada doença (ex. asmas com diferentes graus de eosinofilia; GPAE com pólos atópicos e vasculíticos, etc.)

Curiosamente, ao se atacar a raiz, se é mais preciso, e o que pareceria estar distante da especificidade das folhas é, na verdade, onde a precisão de fato se encontra: a unidade entre o particular e o universal.

Este conceito funda os tratamentos guarda-chuva, que atuam em múltiplas doenças que compartilham as mesmas raízes fisiopatológicas e transcendem o "nome" da doença para tratar o paciente em si.

Esta metáfora da árvore patogênica oferece uma estrutura conceitual poderosa para repensar nossa abordagem às doenças. 

Na medicina tradicional, tendemos a focar nas "folhas" – os sintomas e manifestações específicas que definem as entidades nosológicas clássicas. No entanto, a medicina de precisão nos convida a olhar mais profundamente, para as "raízes" e o "tronco" – os mecanismos fundamentais que sustentam múltiplas manifestações clínicas.

A beleza desta abordagem está em sua simplicidade e elegância conceitual. Ao identificar e intervir nos processos patogênicos fundamentais, podemos potencialmente tratar não apenas uma doença específica, mas toda uma família de condições relacionadas. 

Isto explica por que terapias como os bloqueadores de IL-5 mostram eficácia em condições tão diversas quanto asma, DPOC com fenótipo eosinofílico, polipose nasal e doenças eosinofílicas gastrointestinais – todas "folhas" diferentes da mesma árvore patogênica.

Esta visão também nos ajuda a compreender por que algumas terapias falham em subgrupos de pacientes com o mesmo diagnóstico formal. Se duas condições compartilham o mesmo nome, mas têm raízes patogênicas distintas, é natural que respondam diferentemente às mesmas intervenções. 

Esta é a base da medicina estratificada, onde buscamos identificar biomarcadores que possam prever a resposta terapêutica com base no mecanismo subjacente, não apenas no diagnóstico clínico.

Conclusão: A Assinatura Fenotípica como Chave do Raciocínio Clínico

Reconhecer assinaturas fenotípicas e compreender a árvore patogênica permitem ao clínico flexibilidade e precisão, além de segurança para extrapolar tratamentos para cenários não contemplados por protocolos ou guidelines.

Este é o segredo do verdadeiro médico: não aquele que apenas segue algoritmos, mas aquele que integra fisiopatogênese e expressão clínica, reconhecendo padrões que transcendem categorias clássicas e oferecendo o tratamento certo para o paciente certo.

É isso que fazemos no CORC. É assim que treinamos nossos alunos. De exclusivos consumidores de conteúdo científico à capacidade de prever comportamentos da doença, sempre de olho no que há de melhor para o paciente em sua irredutível e indivisível singularidade.

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A medicina do futuro certamente continuará a se mover nesta direção, com terapias cada vez mais direcionadas a mecanismos específicos e menos limitadas por categorias diagnósticas tradicionais. 

Os avanços em genômica, proteômica e outras tecnologias "ômicas" estão acelerando esta transição, permitindo-nos caracterizar as assinaturas moleculares das doenças com precisão sem precedentes.

Como clínicos, nosso desafio é manter-nos atualizados não apenas sobre novos tratamentos, mas sobre os mecanismos subjacentes que explicam sua eficácia. 

Esta compreensão mecanística nos permite fazer extrapolações racionais para casos que não se encaixam perfeitamente nos critérios de estudos clínicos, mas que compartilham características patogênicas fundamentais com condições para as quais terapias específicas já demonstraram benefício.

O caso dos pacientes asmáticos que respondem a doses "vasculíticas" de mepolizumabe, mesmo sem evidência clara de vasculite, exemplifica perfeitamente esta abordagem. Ao reconhecer que o determinante crítico da resposta não é o diagnóstico formal, mas a carga eosinofílica subjacente, pudemos oferecer um tratamento eficaz que transcende as limitações das categorias diagnósticas tradicionais.

Esta é a essência da medicina personalizada: tratar o paciente à nossa frente, não apenas o diagnóstico em seu prontuário. É um retorno à arte da medicina, agora informada por uma compreensão científica profunda dos mecanismos patogênicos fundamentais.

Com estima,
Dr. Carlos Antonio Moura.