CAR-T cell: da Bancada ao Leito e do Leito para a Bancada Preâmbulos sobre minha Jornada Onco-Reuma

Por volta de 2017-2018 meu consultório começou a encontrar um perfil de pacientes diferentes do habitual: indivíduos oriundos da oncologia com quadro inflamatório articular como evento adverso da imunoterapia. Naquele momento houve intensa divergência do que eu considerava ser a conduta correta para aquela preconizada pelos guidelines da Oncologia e chancelados pela autoridade da ASCO. Aquela divergência entre o que eu pensava e o que a literatura recomendava, culminou em uma divergência concreta quanto ao manejo de um paciente real. Eu, então reumatologista de Salvador, com menos de 5 anos de terminada a residência e sem projeção nacional, divergi de um então renomado oncologista, chefe de um dos maiores centros de oncologia do país e com projeção nacional e internacional.

Motivo: um paciente com melanoma metastático havia iniciado um inibidor de checkpoint e, poucos meses após o tratamento, assistiu ao tumor praticamente desaparecer do fígado junto com o surgimento de dores articulares insuportáveis chegando a usar morfina e depender de doses elevadas de prednisona. A dúvida: parar a terapia oncológica que era, naquele momento, a última fronteira que o impedia de assistir a doença avançar e torcer para o evento adverso melhorar, ou deixa-lo viver com uma qualidade de vida péssima em vista da artrite que se instalara? Aqui foi a grande discussão: os guidelines recomendavam a suspensão imediata do tratamento oncológico. O colega oncologista, nato cumpridor de protocolos que, muito provavelmente, em vista do grande renome que possuía, muitos dos quais ele auxiliara a criar, não enxergava outra alternativa. Eu, nato cumpridor do bom senso, enxergava muito mais do que essas duas opções e questionei: por qual motivo não oferecer um equilíbrio entre os dois, ou seja, em manter o tratamento oncológico e iniciar a imunossupressão reumatológica para o caso em questão?

Toda esta contenda pode ser acompanhada pelo leitor lendo esses três artigos de opinião que publicamos entre 2018 e 2020, inclusive o relato do caso que aqui explanei.

Após toda essa barafunda fui convidado por Dr. Morton Scheinberg a presidir uma mesa sobre o assunto num Meeting Internacional em São Paulo. Na mesma esteira fui convidado a palestrar no Congresso Brasileiro de Reumatologia (CBR) de 2019, em Fortaleza, com o tema Imunoterapia na interface onco-reumatologia. Esta foi a primeira vez na história do CBR que o tema era abordado, tema este de tanta relevância que motivou, em 2018, o prêmio Nobel de Medicina aos cientistas James P. Allison e Tasuku Honjo pela descoberta da terapia do câncer por inibição da regulação imunológica negativa (inibidores de checkpoint).

Na aula a sala estava cheia, com a presença de grandes nomes da reumatologia brasileira e chefes de diferentes serviços do país. Sem dúvida era um assunto que falava mais do futuro do que do presente. Pois bem, nos últimos slides daquela aula não estava o fim do assunto, mas a introdução para o que viria nos anos subsequentes: nele citei a promissora terapia com células CAR (Chimeric Antigen Receptor) – o que parece ter sido a primeira vez que o assunto foi comentado num evento nacional da Sociedade Brasileira de Reumatologia.

TATEANDO CAR CELLS

Meu interesse sobre o tema, portanto, data de 2017/18. Todavia, por ser algo distante da minha realidade, o estudo sobre CAR (Chimeric Antigen Receptor) cells foi postergado até o ano de 2021/22, quando, em conversas com um amigo hematologista e transplatador, Dr. Luiz Henrique de Assis (o mesmo que participou da live que realizei em 07 de julho de 2025 no instagram), soube que ele participava de algumas pesquisas de CAR-T aqui em Salvador. Desde então conversávamos sobre o papel deste tratamento na reumatologia e comecei a acompanhar as publicações de George Schett na NEJM – a quem tive o prazer de conhecer e parabenizar no Congresso Europeu de Reumatologia (EULAR) de 2024 – reportando os primeiros pacientes reumatológicos submetidos à terapia.

As terapias com células CAR (Chimeric Antigen Receptor) representam uma das inovações mais notáveis da medicina translacional nas últimas décadas. Inicialmente desenvolvidas para tratar neoplasia de ovário – sem sucesso – e vingando especialmente nas neoplasias hematológicas refratárias, estas intervenções, após aprimoramentos, agora despontam como promissoras estratégias terapêuticas em doenças autoimunes graves, como Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES).

Eu e Luiz Henrique chegamos a iniciar uma revisão sistemática sobre o assunto em 2023 porém não obtivemos sucesso na publicação pelo simples fato de que ao término da revisão sistemática – semanas antes de submetermos – houve uma grande publicação do time de Schett na NEJM (fevereiro de 2024) com boa parte dos pacientes que nossa revisão havia encontrado já apresentados pela equipe dele. 

A EVOLUÇÃO DAS GERAÇÕES CAR: DO CARRO AO CAMINHÃO

As terapias com células CAR consistem na modificação genética de células imunológicas, geralmente linfócitos T, para expressar receptores quiméricos capazes de reconhecer antígenos específicos nas células-alvo. A estrutura clássica de um receptor CAR inclui um domínio extracelular de reconhecimento, um domínio transmembrana e um ou mais domínios intracelulares responsáveis pela ativação da célula efetora.

Além dos linfócitos T, outras células podem ser geneticamente modificadas para gerar terapias CAR, incluindo células Natural Killer (CAR-NK), macrófagos (CAR-M) e células invariantes de linhagem mucosa (CAR-MAIT), reforçando o conceito de que o CAR é uma nova classe terapêutica, não um medicamento específico.

LETTER NA LUPUS (JUNHO DE 2025)

Brinco dizendo que “para quem está se afogando jacaré é tronco” e, assim, mesmo não conseguindo a publicação da revisão sistemática, julgava pertinente sintetizar todo o conhecimento que adquirira até ali, seja através das leituras de artigos mas, principalmente, em troca de experiências com Dr. Luiz Henrique. Foi o que decidimos fazer e enviar para a Revista Lupus um “fragmento” dessa síntese. Digo “fragmento” pois na publicação focamos, por questões óbvias, em debater o CAR cell no Lupus Eritematoso Sistêmico deixando para outra ocasião doenças como Esclerose Sistêmica, Miosites, Vasculites e outras patologias imunomediadas.  Para a leitura da Letter disponho abaixo alguns trechos do artigo bem como o link para acesso da revista.

Tabela 2: Alvos Antigênicos Estudados em Terapias CAR

Tabela 3: Tipos de Células Efetoras em Terapias CAR

VANTAGENS E DESAFIOS: INFUSÃO ÚNICA, CURA E EFETOS ADVERSOS

Um dos aspectos mais inovadores das terapias CAR-T no contexto autoimune é a possibilidade de infusão única com efeitos terapêuticos prolongados ou mesmo curativos, ao contrário das terapias imunossupressoras convencionais, que requerem administração contínua e implicam riscos cumulativos.

No entanto, os riscos não são desprezíveis incluindo, ainda que rara, leucemias decorrentes da expansão da CAR cell. Ainda que na reumatologia os eventos adversos têm se mostrado infrequentes, de fácil tratamento e sem maiores repercussões os mais bem descritos são:

·         Síndrome de liberação de citocinas (CRS): embora menos frequente na autoimunidade do que em neoplasias, continua sendo um evento potencialmente grave.

·         Aplasia B: resultante da depleção ampla de células B, requer vigilância para hipogamaglobulinemia e infecções oportunistas.

·         Neurotoxicidade (ICANS): raramente relatada nos estudos autoimunes, mas permanece como um risco teórico.

Além disso, o alto custo, a complexidade logística e a necessidade de centros especializados limitam, por ora, a ampla adoção desta abordagem.

CONSIDERAÇÕES FINAIS: UMA NOVA CLASSE TERAPÊUTICA E O DESPERTAR PARA OS PRINCÍPIOS

As terapias com células CAR inauguram uma nova era na imunoterapia, transcendendo a onco hematologia e reposicionando-se como uma plataforma terapêutica versátil e disruptiva.

Neste cenário, o CORC — Curso Online de Raciocínio Clínico – se posiciona como uma escola de pensamento que transcende a “tecnologia” do momento ao reforçar a necessidade de que o entusiasmo científico seja equilibrado pelo rigor epistemológico e clínico; ao balizar os alunos com conceitos filosóficos do que vem a ser a doença e a saúde e sobre princípios gerais do tratamento (você pode acessar o vídeo clicando aqui), preparando-o para transitar da bancada para o leito, e fomentando o estudo do ciclo básico significativamente sacrificado nas cátedras atuais, bem como do leito para bancada, orientando-o a saber enxergar em seu paciente assinaturas moleculares que possam, num futuro próximo, ser luz para o desenvolvimento de novos tratamentos.

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